Il Cinquecento fu un secolo caratterizzato da laceranti e drammatici contrasti: la scossa della riforma protestante di Lutero (1517), i successivi sviluppi della controriforma cattolica. Eventi che alterarono profondamente i termini dell'operare artistico: l'arte diventò ricerca inquieta delle ragioni dell'azione umana nella storia, dell'esperienza umana del divino. Questi contrasti si rispecchiarono in modo esemplare nelle esperienze dei più grandi artisti del momento: nell'indagine sperimentale di Leonardo; nella bruciante tensione spirituale di Michelangelo; nel misurato e luminoso classicismo compositivo di Raffaello. Venezia parve vivere più a lungo una felice stagione di classicismo, nella pittura di Giorgione e del primo periodo di Tiziano. Ma la vera erede del prestigio di Firenze fu Roma, che dopo il ritorno dei papi da Avignone aveva conosciuto, per il mecenatismo papale, un intenso rinnovamento edilizio e culturale.