Il primo tentativo di penetrazione nelle terre degli Inca avviene nel 1522 con la spedizione di Pascual de Andagoya, il quale aveva sentito parlare della favolosa terra del Biru – nome che designerà in futuro il Perú – dove «scorrono fiumi d’oro». La missione di Andagoya fallisce e saranno due capitani stanziati a Panama – Francisco Pizarro (1475-1541) e Diego de Almagro (1475-1538) – a intraprendere nel 1524 un altro viaggio di ricognizione lungo le coste meridionali del Pacifico, ma anch’essi sono presto costretti a rinunciare all’impresa in quanto al primo sbarco vengono assaliti da una tribú di cannibali. Una seconda spedizione nel 1526 si rivela piú fortunata: dopo una lunga navigazione Pizarro approda con i suoi uomini su un isolotto chiamato Isola del Gallo e manda una seconda nave, capitanata da Bartolomé Ruiz, in viaggio esplorativo lungo la costa. In mezzo al mare si verifica il primo incontro con gli indios del Perú, giunti su una zattera dalla terraferma, vestiti di preziosi mantelli di lana alpaca e ornati di gioielli d’oro.

Da loro gli Spagnoli ricevono le prime informazioni su un vasto impero che si estende dalle Ande alla costa e che sembra appartenere a un solo supremo sovrano, l’Inca Huayna Capac. Nonostante la scarsità di uomini e mezzi Pizarro decide di sbarcare a Tumbes, un porto nel nord del Perú, dove i conquistadores vengono accolti amichevolmente dalla popolazione indigena. Con l’aiuto di interpreti indios indottrinati durante i viaggi precedenti, Pizarro riesce a parlare con i primi dignitari dell’Inca – che egli chiama Orejónes, “lunghe orecchie”, per via dei lobi deformati dai pesanti gioielli d’oro –, i quali si mostrano diffidenti verso gli stranieri, temendo – giustamente – che le loro intenzioni siano bellicose. Tuttavia Pizarro intuisce che l’Inca Huayna Capac è impegnato in una guerra civile nelle terre settentrionali, vicino a Quito (l’attuale capitale dell’Ecuador) e decide perciò di proseguire per una breve perlustrazione lontano dalla zona calda, lungo la costa meridionale. Ormai Pizarro si rende conto che sta per scoprire un impero immenso, ricco e molto ben strutturato, anche se tra le varie etnie che compongono il regno esistono dei focolai di ribellione al potere centrale.