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antibiòtico

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Descrizione generale

agg. e sm. (pl. m. -ci) [da antibiosi]. Sostanza di origine naturale capace di distruggere i microrganismi o di inibirne la crescita interferendo selettivamente su processi specifici del loro metabolismo cellulare. L'osservazione che nelle colture di determinati microrganismi si formano composti chimici capaci di inibire la crescita di altri microrganismi risale alle ricerche di Pasteur (1877); tuttavia solo nel 1928 Fleming riuscì a dimostrare che il Penicillium notatum, una muffa relativamente rara in natura, elabora una sostanza attivissima contro gli stafilococchi. Nel 1940 tale sostanza, denominata penicillina, venne isolata da E. B. Chaim e da H. Florey in forma chimicamente pura dai brodi di fermentazione del Penicillium notatum e del Penicillium chrysogenum, e si constatò la sua potente azione terapeutica nelle infezioni da streptococco e da altri microrganismi patogeni. Con la scoperta della penicillina ebbero inizio lo studio e la ricerca di farmaci che, per la loro tipica azione, vennero designati come antibiotici. Tra i farmaci chemioterapici, gli antibiotici si caratterizzano per la loro origine biologica, tuttavia numerosi antibiotici attuali sono convenientemente prodotti per sintesi, altri vengono preparati apportando modificazioni alla struttura chimica dei composti naturali (antibiotici semisintetici). Esistono profonde differenze nella suscettibilità dei microrganismi agli antibiotici data l'elevata specificità dei loro effetti antibiometabolici. Pertanto tra le migliaia di sostanze antibiotiche finora isolate da muffe, batteri, streptomiceti, lieviti, ecc. hanno assunto interesse pratico solo quelle attive sui germi patogeni, dotate di un favorevole indice chemioterapico e dei requisiti per la produzione a livello industriale. L'azione degli antibiotici può essere battericida oppure batteriostatica a seconda del composto e della dose impiegati. In pratica la batteriostasi è generalmente sufficiente per un'efficace azione chemioterapica, in quanto, con l'inibizione della crescita batterica, prendono il sopravvento i poteri di difesa antinfettiva dell'organismo nei confronti dei germi patogeni. La struttura chimica degli antibiotici è estremamente eterogenea; per questo gli antibiotici vengono classificati in base al meccanismo d'azione e, più raramente, in base al loro spettro d'azione. Una prima grande classe di antibiotici comprende quelli che inibiscono la formazione della parete batterica (penicilline, cefalosporine, cicloserina, fosfomicina). Grazie al loro meccanismo d'azione così specifico, presentano una bassa tossicità per l'uomo, dato che le cellule umane non sono dotate di parete. Altri antibiotici agiscono alterando la permeabilità della membrana batterica o fungina (anfotericina, nistatina, polimixina), ma sono tutti dotati di elevata tossicità, dato che il loro meccanismo d'azione è poco specifico, così che possono alterare anche la membrana delle cellule umane. Una terza classe è costituita dagli antibiotici che inibiscono la sintesi proteica (cloramfenicolo, streptomicina, kanamicina, eritromicina, tetracicline, neomicina). Sulla tossicità di questi antibiotici non si possono fare generalizzazioni: si passa infatti dal cloramfenicolo, che è senz'altro il più tossico di questa classe, all'eritromicina, che è uno degli antibiotici meno dannosi. Un'ultima classe comprende gli antibiotici che inibiscono la sintesi degli acidi nucleici (DNA e RNA), colpendo così il nucleo, centro riproduttivo. Questi sono i più tossici ma anche i più attivi, specie verso le cellule in rapida riproduzione, tanto che taluni vengono usati più come antineoplastici (antimitotici) che come antibiotici. A loro volta si suddividono in intercalanti (come la daunomicina e l'adriamicina) e inibitori dell'RNA-polimerasi, l'enzima responsabile della biosintesi dell'RNA (rifamicine). Lo spettro di azione degli antibiotici può variare notevolmente anche all'interno delle classi sopradescritte. Per la scelta dell'antibiotico e il dosaggio si ricorre all'antibiogramma. Le modalità dell'azione antibatterica di numerosi antibiotici sono tuttora oscure, così come oscure sono le ampie differenze di specificità dell'effetto antimicrobico: mentre la penicillina è attiva solo sui germi Gram-positivi e sulle spirochete, il cloramfenicolo e le tetracicline agiscono su una vasta gamma di microrganismi (antibiotici a largo spettro); la nistatina, la griseofulvina, l'anfotericina sono attive elettivamente sui miceti, la fumagillina e l'anisomicina sui protozoi. L'effetto degli antibiotici sui germi sensibili non è ottenibile a dosi inferiori a una concentrazione minima inibente (M.I.C.), che, per un determinato tipo di germe patogeno, è caratteristica di ciascun antibiotico. Al di sopra della M.I.C. non si ottiene l'aumento dell'azione antimicrobica mediante l'aumento della dose di farmaco. Ciò va sempre valutato nell'ambito delle terapie antinfettive al fine di evitare l'inutile e indiscriminato impiego di antibiotici. L'associazione di due o più antibiotici singolarmente attivi sullo stesso agente patogeno conduce talora a un effetto sinergico di somma o di potenziamento. Talora invece si può riscontrare antagonismo e in tal caso l'associazione è sfavorevole ai fini chemioterapici. In rapporto alla possibilità di sinergismo o di antagonismo, gli antibiotici vengono solitamente suddivisi in due gruppi, il primo comprendente la streptomicina, le penicilline, la bacitracina e la neomicina, il secondo comprendente le tetracicline, il cloramfenicolo, l'eritromicina. L'associazione di antibiotici dello stesso gruppo è generalmente favorevole, mentre antibiotici appartenenti a gruppi diversi possono talora antagonizzarsi.

La resistenza batterica

Un grave aspetto della chemioterapia antibiotica è rappresentato dal continuo aumento di ceppi batterici che divengono antibiotico-resistenti. Le cause della chemioresistenza microbica acquisita sono molteplici e implicano l'esagerato impiego di antibiotici verificatosi in questi ultimi anni. Tra le modalità più frequenti con cui i germi diventano insensibili all'azione tossica degli antibiotici figurano: la produzione microbica di sostanze inattivanti gli antibiotici; l'adattamento a nuove vie metaboliche sostitutive di quelle interrotte dal farmaco; le mutazioni del patrimonio genetico microbico; la selezione e la conseguente proliferazione incontrastata di colonie batteriche antibiotico-resistenti. Il batterio Enterococcus (responsabile d'infezioni chirurgiche, tra le altre cose) ha sviluppato resistenze ad antibiotici quali le cefalosporine, l'eritromicina, la penicillina, le tetracicline, la vancomicina. L'Haemophilus influenziae (responsabile di meningite, otite, polmonite, sinusite) ha sviluppato resistenze al cloramfenicolo, alla penicillina, alle tetracicline, al trimetoprim-sulfametossazolo. Il Mycobacterium tuberculosis (tubercolosi) è resistente ad amminoglicosidi, isoniazide, rifampicina (quest'ultima è l'antibiotico di elezione contro la tubercolosi); la Neisseria gonorrhoeae (gonorrea) a penicillina, spectinomicina, tetracicline; la Shigella dysenteriae (dissenteria grave) ad ampicillina, cloramfenicolo, tetracicline, trimetoprim-sulfametossazolo; lo Staphylococcus aureus (infezioni chirurgiche e ospedaliere, polmonite) alla maggior parte degli antibiotici tranne la vancomicina e pochi altri; infine, lo Streptococcus pneumoniae ha sviluppato resistenze contro cefalosporine, cloramfenicolo, eritromicina, penicillina, tetracicline, trimetoprim-sulfametossazolo. Il continuo aumento di batteri patogeni resistenti ha spinto l'industria farmaceutica a incrementare il settore delle ricerche sugli antibatterici. Nonostante ciò il problema della resistenza batterica è ormai diffuso a tal punto che in molti Paesi sono state divulgate raccomandazioni per limitare la prescrizione di antibiotici soltanto ai casi di reale necessità ed evitare l'uso indiscriminato di antibiotici a largo spettro.

Come si verifica la resistenza

Sebbene gli antibiotici rappresentino ancora la famiglia di farmaci più attiva contro i batteri, è stato dunque dimostrato che molti di questi microrganismi hanno acquisito nel loro patrimonio genetico alcuni geni specifici, che conferiscono resistenza a tali farmaci. Questi geni specifici possono trovarsi all'interno del DNA batterico principale o, più spesso, su piccole molecole di DNA circolare, i plasmidi. Gli antibiotici agiscono contro i batteri penetrando al loro interno e inibendo od ostacolando la sintesi di quelle sostanze necessarie per la crescita e la riproduzione. I geni batterici, che conferiscono la resistenza agli antibiotici, invece, agiscono o modificando chimicamente tali farmaci, rendendoli inattivi, o inducendo mutazioni nelle molecole, che normalmente interagiscono con loro, facendone scomparire il sito di riconoscimento. I geni, inoltre, possono costruire anche delle "pompe" proteiche, che espellono gli antibiotici prima che questi riescano ad agire. I batteri hanno sviluppato, così, diverse modalità per condividere le caratteristiche della resistenza, che vanno dall'ereditarietà dei plasmidi alla capacità di trasmetterne una copia a un batterio che ne è privo. Questi microrganismi possono trasferire i loro plasmidi attraverso un processo detto coniugazione, in cui la cellula donatrice sintetizza i prolungamenti, che si attaccano alla cellula ricevente, e attira i batteri uno verso l'altro; successivamente si forma un ponte attraverso il quale il DNA plasmidico, duplicatosi, passa nella cellula ricevente, che acquisisce i geni per la resistenza. Il passaggio di materiale genetico da un batterio all'altro può essere mediato anche da particelle virali, attraverso un meccanismo chiamato trasduzione: un virus infetta una cellula batterica e inietta al suo interno il proprio DNA, che si integra nel cromosoma batterico, così il DNA introdotto si duplica, mentre il cromosoma batterico si frammenta. Di norma è il DNA virale a essere incapsulato nelle nuove particelle virali, ma a volte anche il materiale genetico batterico può essere catturato al loro interno, così durante una nuova infezione sarà questo e non il DNA virale a inserirsi nel cromosoma di un secondo batterio, conferendogli nuove caratteristiche genetiche, quali la resistenza a un determinato antibiotico. Il processo selettivo si basa sul fatto che, quando un antibiotico colpisce una colonia batterica, i batteri sensibili al farmaco muoiono, mentre le cellule che presentano la resistenza sono in grado di riprodursi e di dare origine a una nuova popolazione completamente resistente. Appare chiaro, quindi, che quando si somministra un antibiotico tutti i batteri presenti nell'organismo subiscono questa selezione, sia i patogeni sia quelli innocui e vantaggiosi. È importante sottolineare, poi, che quando in un paziente si sviluppano batteri resistenti, questi si diffondono rapidamente nell'ambiente. L'uso massiccio di antibiotici in ambienti come gli ospedali e le aziende agricole, infatti, fa aumentare il numero di batteri resistenti nelle persone o negli altri organismi, che non assumono direttamente il farmaco. In questo modo si è verificata la comparsa di un enorme numero di ceppi batterici patogeni resistenti ad antibiotici, che un tempo venivano sconfitti rapidamente. Come gli antibiotici, anche le sostanze antibatteriche, ormai largamente usate come disinfettanti per uso domestico e nei detersivi, possono modificare le popolazioni batteriche, uccidendo i ceppi sensibili e favorendo la crescita di ceppi resistenti.

La produzione di antibiotici

La produzione industriale di un antibiotico si può suddividere in due fasi fondamentali : una di ricerca delle caratteristiche chimiche, fisiche, farmacologiche e della tecnologia di preparazione; l'altra di realizzazione pratica in grandi impianti di produzione. La fase di ricerca può essere schematicamente riassunta nei seguenti punti: studio delle caratteristiche farmacologiche (attività, spettro d'azione, dosaggio, tossicità, tollerabilità e innocuità); prove cliniche; studio delle caratteristiche chimico-fisiche (solubilità, temperatura di crescita, pH, stabilità al calore e alla luce, ecc.); elaborazione dei metodi analitici del controllo di qualità (chimici, cromatografici, spettrofotografici, biologici); messa a punto tecnologica della produzione (metodo di preparazione per fermentazione o per sintesi, realizzazione delle forme farmaceutiche per la somministrazione). I dati ottenuti servono a una prima preparazione dell'antibiotico in un impianto pilota dove si apporteranno le ultime modifiche, per passare infine alla produzione su scala industriale dell'antibiotico che verrà quindi trasformato nelle forme farmaceutiche richieste. La maggior parte degli antibiotici si ottiene per fermentazione. L'impianto di produzione può essere schematicamente rappresentato da uno o più fermentatori (tank), muniti di agitatore, dove si mettono appositi terreni colturali (medium) costituiti da estratti di lieviti, estratti acquosi di vegetali (grano, granoturco) come fonte di azoto, soluzioni di zuccheri (lattosio, glucosio) come fonte di carbonio e sali nutritivi (fosfati di sodio, potassio, ecc.); in questo liquido colturale viene inoculato sterilmente il microrganismo selezionato. A volte in questa fase vengono aggiunti composti chimici rappresentanti radicali caratteristici della molecola finale dell'antibiotico, detti precursori, che servono ad agevolare il processo di preparazione, come nel caso dell'acido fenilacetico per la penicillina G, o addirittura a produrre composti diversi come nel caso dell'acido fenossiacetico per la penicillina V e dell'acido alliltioacetico per la penicillina O. La crescita del microrganismo nei fermentatori deve avvenire in presenza di aria; la coltura viene filtrata, sterilizzata e quindi immessa all'interno dei tank dove si trova il liquido colturale tenuto sotto agitazione. La crescita viene seguita automaticamente da appositi apparecchi di controllo che provvedono a mantenere costanti le condizioni. Raggiunto l'optimum di sviluppo, si ferma la fermentazione e si passa alla fase di separazione dell'antibiotico dal liquido colturale. La separazione si può ottenere, a seconda delle caratteristiche di ogni antibiotico, per estrazione con solventi organici specifici, per adsorbimento su resine scambiatrici di ioni o su carbone attivo. I recipienti dove avviene la separazione, detti estrattori, sono posti in serie allo scopo di raggiungere con successive estrazioni un prodotto finale puro in soluzione. Da quest'ultimo per precipitazione ed essiccamento sotto vuoto si ottiene l'antibiotico in polvere. Nel caso di preparazioni semisintetiche o sintetiche, l'operazione chimica di sintesi avviene in apposite autoclavi di acciaio inossidabile (reattori) dove vengono fatti reagire i singoli componenti l'antibiotico in presenza di catalizzatori. Il prodotto ottenuto viene quindi purificato dai prodotti secondari di sintesi con i metodi di estrazione già citati.

Tossicologia

Il vasto impiego delle sostanze antibiotiche, se da un lato ha stabilito definitivamente la loro indispensabilità nella terapia delle malattie infettive, ha, d'altra parte, messo in luce il grande numero di effetti collaterali che esse possiedono. Attualmente l'aspetto nocivo della terapia con antibiotici costituisce uno dei problemi più preoccupanti della tossicologia iatrogena. Tale problema risulta aggravato dall'uso spesso indiscriminato e non appropriato degli antibiotici, dal loro frequente impiego sugli animali d'allevamento, da cui può derivarne la presenza nella carne e nel latte, dall'aggiunta di alcuni antibiotici (delle tetracicline, in particolare) nei mangimi degli animali che provoca un aumento del loro potere ingrassante, dalla presenza di sostanze antibiotiche nei dentifrici e in altre preparazioni che solo raramente vengono impiegate sotto controllo medico. Occorre rilevare che, nel produrre l'azione tossica sui germi patogeni, gli antibiotici vanno a localizzarsi nei tessuti dell'organismo ospite esercitando a livello cellulare effetti variabili che raramente risultano favorevoli. Il meccanismo di tali azioni cellulari è spesso poco conosciuto, mentre sono ben note e, in genere, caratteristiche le conseguenze organiche che ne derivano.

Bibliografia

D. Gottlieb e coll., Antibiotics, Berlino, 1967; G. Kuschinsky e coll., Manuale di Farmacologia, Padova, 1968; L. S. Goodman, A. Gilman, Le basi farmacologiche della terapia, Milano, 1970; M. Neuman, Farmacologia clinica degli antibiotici, Torino, 1987.