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retrovirus

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Definizione

sm. [da retro-+virus]. Virus particolari, composti da RNA, che contengono un enzima detto trascrittasi inversa, capace di trasformare il RNA in DNA nella cellula ospite; il DNA così formato si inserisce nel genoma dell'ospite. Tra i retrovirus si annoverano virus che inducono tumori in animali e leucemia nell'uomo e i lentivirus, tra cui il virus HIV, che induce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). § Per estensione, in informatica, istruzione contenuta in un virus per ingannare gli antivirus.

Modalità di aggressione dei retrovirus

I retrovirus hanno come materiale genetico l'RNA, ma per portare a termine un ciclo completo di infezione devono trasformare il loro RNA in DNA il quale si integra nel genoma dell'ospite. Questa molecola di DNA viene detta provirus, e si comporta, per essere espressa, come un vero e proprio gene cellulare. La trascrittasi inversa, che sintetizza DNA su uno stampo di RNA e non è presente nelle cellule infettate, viene trasportata nell'involucro del virus stesso e la sua presenza nella cellula è importante per segnalare l'infezione virale. Dopo che il DNA si è integrato viene di nuovo trascritto in RNA, molecola che diventerà il materiale genetico di un nuovo virione che verrà assemblato nelle vicinanze della membrana cellulare. I retrovirus sono stati scoperti da F. P. Rous all'inizio del secolo quando fu isolato il virus del sarcoma di Rous. Molti tipi di cancro negli animali sono dovuti all'infezione da retrovirus. Il genoma di un retrovirus consiste in una coppia di molecole di RNA apparentemente identiche, lunghe circa 8500 nucleotidi e non legate tra loro; inoltre nel virione sono presenti circa 50 molecole di trascrittasi inversa. Il processo di infezione porta l'RNA e la trascrittasi inversa nel citoplasma della cellula ospite e qui viene sintetizzata la copia di DNA che è più lunga dell'RNA in seguito a una serie di passaggi caratteristici dell'enzima. La parte più lunga, che viene chiamata LTR (Long Terminal Repeat), contiene sequenze essenziali al ciclo virale. Il DNA prodotto migra nel nucleo della cellula ospite dove si integra più o meno in maniera casuale nel cromosoma e questa reazione è portata avanti da un enzima che si chiama integrasi. L'RNA prodotto dal provirus viene usato sia come mRNA che serve alla sintesi delle proteine virali, sia come RNA che formerà il genoma di un nuovo virus. I virus usano solitamente l'apparato metabolico della cellula ospite per propagarsi e i retrovirus rappresentano un esempio di parassita molto efficiente. Infatti, dal momento in cui si integrano in maniera stabile nel genoma ospite, legano a questo la loro stabilità genetica e inoltre impegnano in maniera limitata le risorse della cellula infettata, che infatti non muore ma produrrà stabilmente nuovo virus. Occasionalmente, i retrovirus si integrano nella linea germinale dell'organismo infettato e questo garantisce loro una stabilità nelle generazioni successive in quanto vengono ereditati dalla progenie; questa caratteristica permette di studiare la vicinanza di specie diverse studiando la similitudine tra i retrovirus presenti nei cromosomi.

Classificazione dei retrovirus

Il genoma dei retrovirus contiene tre regioni codificanti: gag, che codifica per una proteina che viene in seguito tagliata in varie subunità che costituiscono le proteine dell'interno del virione, pol, che codifica per la trascrittasi inversa e l'integrasi, ed env, che forma le glicoproteine dell'involucro virale. Nessuno dei geni del retrovirus provoca danni irreparabili o cambia il metabolismo di crescita della cellula ospite e infatti, al contrario di altri virus tumorali a DNA, i retrovirus non sono in generale virus trasformanti ed è difficile distinguere una cellula infettata da una non infettata. Tuttavia, in alcuni casi, questi virus sono in grado di trasformare le cellule e renderle tumorali attraverso meccanismi diversi. I retrovirus che sono capaci di trasformare le cellule si dividono in due gruppi, quelli cosiddetti trasducenti e quelli che “agiscono lentamente”. I retrovirus trasducenti contengono al loro interno ulteriori informazioni genetiche oltre alle proteine che codificano normalmente e queste sequenze codificano in generale per oncogeni che erano presenti nel genoma della cellula infettata. Uno dei primi retrovirus caratterizzati, il virus del sarcoma di Rous, contiene al suo interno l'oncogene src. Il meccanismo per il quale i retrovirus acquisiscono sequenze codificanti dell'ospite è legato a riarrangiamenti spontanei che avvengono successivamente all'integrazione del virus nel cromosoma ospite. Il virus si integra nelle vicinanze di un proto-oncogene cellulare che viene stabilmente integrato nel suo genoma. Generalmente, i nuovi geni integrati nel genoma virale sostituiscono parte delle proteine gag, pol ed env e questi virus, per essere attivi, devono trovarsi contemporaneamente in una cellula infettata con un retrovirus completo. Le differenze fra i vari retrovirus, come per esempio la capacità di infettare e quella trasformare tessuti differenti, dipendono dal tipo di oncogene che contengono, come nel caso del virus Harvey che principalmente provoca sarcomi o il virus di Abelson che trasforma solo linfociti della linea B. La scoperta che i retrovirus trasducenti contengono l'informazione per provocare tumori ha dimostrato che esistono sequenze nei geni umani e di altri animali che in particolari condizioni possono causare tumori e che agenti chimici o semplici mutazioni possono trasformare queste sequenze, generalmente innocue, in pericolosi nemici per l'organismo. Inoltre, poiché i promotori retrovirali sono regolati in maniera diversa da quelli delle cellule è possibile che questi esprimano livelli più alti di un determinato prodotto di un oncogene e che questo cambiamento nel dosaggio provochi il tumore. Sfruttando le caratteristiche genetiche dei retrovirus trasducenti, sono stati costruiti in laboratorio dei virus che contengono le sequenze necessarie allo loro integrazione, ma contengono al posto dei geni nocivi proteine che si vogliono fare esprimere nelle cellule trasformate. Questi particolari virus vengono chiamati vettori retrovirali e permettono l'inserimento di DNA “utile” in cellule di vario tipo. Si possono infatti infettare le cellule con questi virus e selezionare per quelle che contengono la proteina di interesse. Questo tipo di retrovirus artificiali sono molto utili per la terapia genica. Il secondo tipo di retrovirus cancerogeni, quelli che agiscono lentamente, inducono il cancro in periodi molto più lunghi, mesi o anni. La caratteristica peculiare di questi virus è che essi non contengono oncogeni ma si integrano dopo varie successive infezioni vicino a un gene chiamato c-myc che è un noto proto-oncogene.

Il retrovirus HIV

Uno dei retrovirus certamente più studiati è quello chiamato HIV, che provoca la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), malattia che, al di là della sintomatologia specifica, predispone l'organismo infettato a varie forme tumorali. Il genoma dell'HIV, che è in parte diverso da quelli descritti finora, contiene 5 o 6 geni, oltre a gag, pol ed env, che gli permettono di crescere nelle cellule infettate in maniera molto più vigorosa di qualsiasi altro retrovirus conosciuto. L'esatta funzione di questi virus specifici dell'HIV è ancora in fase di studio: alcune di queste proteine sono attivatori della trascrizione, altre fanno parte del meccanismo di maturazione dell'RNA trascritto e altre proteasi specifiche che servono a formare le varie subunità proteiche necessarie alla crescita virale. L'HIV uccide le cellule che infetta perché i suoi prodotti genici alterano il metabolismo cellulare e, dal momento che i suoi obiettivi principali sono le cellule della difesa immunitaria, l'HIV causa una seria immunodeficienza. L'infezione da HIV ha due fasi fondamentali: dopo le prime 6 settimane dall'infezione virale la persona infettata ha sintomi simili a quelli dell'influenza e nel sangue sono presenti molte particelle virali; in seguito il virus scompare quasi completamente dal sangue, probabilmente a opera delle cellule T-killer. Tuttavia, è la lenta ma continua produzione di virus a spese del sistema immunitario che provoca la malattia finale. Le cellule T-helper scompaiono lentamente dal sangue e il paziente non ha più difese immunitarie, e in questa fase compaiono sia tumori, come il sarcoma di Kaposi o altri tumori legati al virus Epstein-Barr. Gli sviluppi sulla conoscenza dei meccanismi molecolari di propagazione del virus hanno portato a sviluppare farmaci molto efficienti e una delle innovazioni terapeutiche è quella di trattare i pazienti con cocktail di farmaci diretti contro varie componenti virali. Per esempio, uno dei farmaci di ultima generazione è diretto contro la proteasi virale e, dal momento che è stata risolta la struttura tridimensionale dell'integrasi, si stanno studiando farmaci specifici per questa proteina. Un altro farmaco usato contro la trascrittasi inversa è l'AZT, che blocca l'enzima impedendone la funzione. Tuttavia, poiché il genoma virale può mutare rapidamente, le proteine che sono bersaglio dei farmaci diventano resistenti, anche se, negli ultimi tempi, sono stati registrati casi in cui i cocktaildi farmaci sono riusciti a eliminare il virus in alcuni pazienti sottoposti a questo genere di terapia.

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